Изотопные методы в диагностике рака предстательной железы.
I. Введение.
Рак простаты (РП) остается одним из самых распространенных новообразований у мужчин после 50 лет.
Надо заметить, что в большинстве случаев РП — медленно растущие опухоли, которые находят только на аутопсии, и которые никак себя не проявляли клинически при жизни, и не являлись непосредственной причиной смерти. С другой стороны, в некоторых случаях РП может вести себя весьма агрессивно, быстро прогрессировать, метастазируя в мягкие ткани и кости. Чаще всего РП метастазирует в тазовые лимфоузлы, окружающие предстательную железу мягкие ткани и органы (парапростатическая клетчатка, семенные пузырьки, мочевой пузырь) и кости скелета (кости таза, позвоночник, ребра). РП находится на втором месте по причинам смерти от онкологических заболеваний у мужчин, уступая только раку легких.
В настоящее время принят скрининг РП (ранняя диагностика у практически здоровых мужчин) с помощью простатоспецифического антигена ПСА и пальцевого ректального исследования. Цель скрининга — обнаружения РП на ранней, излечимой стадии. Современные методики многоточечной биопсии простаты позволяют обнаружить очень маленькие и даже фактические не опасные для здоровья (клинически не значимые) опухоли. Однако, к сожалению, по прежнему нет достаточно четких критериев, позволяющих определить будущее поведение обнаруженной опухоли, ее прогноз с точки зрения влияния на продолжительность жизни больного. Хотя различные системы критериев предлагаются и используются, ни одна из них не совершенна.
Одна из систем таких критериев, используемая наиболее часто -Gleason grade system, основанная на оценке морфологических характеристик опухоли. Оценка степени злокачественности опухоли по шкале Gleason осуществляется по данным гистологического исследования ткани предстательной железы (материалы полученные при биопсии или в результате операции по удалению предстательной железы) и имеет прогностическое значение. Пациенты с низким баллом по Gleason, не более 4ס, имеют низкую степень злокачественности опухоли и очень хороший прогноз, в то время как опухоли у пациентов с 8㪢 баллами являются высоко злокачественными и агрессивными, обычно быстро прогрессируют, метастазируют и приводят к смертельному исходу.
II. Обнаружение метастазов рака предстательной железы в костях скелета и радиоизотопное сканирование.
У пациентов с диагностированным раком простаты, имеющим низкий ПСА (<10ng/mL) и низкий балл по шкалеGleasonредко обнаруживаются костные метастазы.
Однако, при первоначальном обследовании пациентов с высоким баллом злокачественности по Gleason, или высоким ПСА (>10ngm), а также с высоким уровнем щелочной фосфатазы или с болевым синдромом риск костных метастазов достаточно высок. Для определения наличие метастазов (распространений опухоли) в костях, необходимо радиоизотопное сканирование скелета. Для этой процедуры используетсяMethylene diphosphonate - органический аналог пирофосфата, содержащийP-C-Pсвязь — соединенный с радиоактивным изотопом технеция (Technetium99m), который служит так называемой радиоактивной меткой. После внутривенного введения, данное вещество депонируется на поверхности кости с помощью процесса хемисорбции, присоединяясь к кристаллам гидроксиаппатитов в кости и кальциевым кристаллам в митохондриях. Повышенный захват радиоактивной метки в костных метастазах происходит за счет повышенного притока крови к метастазам, увеличения скорости формирования остеоидов (клеток костной ткани) и повышенной их минерализации. Вновь сформированные кристаллы гидроксиапатитов имеют меньший размер чем зрелые кристаллы, поэтому имеют большую совокупную площадь поверхности для прикрепления радиометки. Примерно через 3 часа после внутривенного введения 30 мКиTc99m MDP, когда радиоактивный изотоп зафиксировался в костной ткани, пациент укладывается на диагностический стол и с помощью гамма-камеры фиксируется информация о распределении радиоактивной метки в костной ткани.. Компьютер обрабатывает эту информацию и формирует изображение человеческого скелета.Так проходит радиоизотопное сканирование костного скелета с целью поисков метастазов РП. Какой-либо специальной подготовки к данной процедуре не требуется. Кстати доза радиации, получаемая пациентом при данном исследовании, абсолютно безопасна и не превышает таковую при компьютерно-томографическом исследовании грудной клетки.
Сцинтиграфия или радиоизотопное сканирование скелета на 50㫨% чувствительнее рентгенографии для поиска костных метастазов. Это объясняется тем, что для того чтобы метастатический очаг был виден на рентгенограмме, кость в этом очаге должна потерять около 50% неорганического состава. Однако специфичность сцинтиграфии лимитирована. Костные переломы, дегенеративные изменения и многие другие доброкачественные изменения костной структуры могут давать при сцинтиграфии ложноположительные результаты. Тем не менее, возможность исследования всего скелета в течение одной процедуры делает сканирование процедурой первого выбора при поиске костных метастазов у пациентов с РП.
Как же интерпретируются радиоизотопные исследования костного скелета?
В интерпретации сцинтиграфии большое значение имеет распределение и локализация очагов. При наличии метастатического поражения скелета, очаги накопления как правило множественные (примерно в 90% случаев). Около 80% всех метастатических повреждений расположено в аксиальном скелете (кости черепа, позвоночник, ребра, кости таза). У пациентов с диагностированным онкологическим заболеванием очаги, обнаруженные в центральном скелете (позвоночник, ребра, кости таза) в 60㫞% являются метастатическими. В то время как очаги, обнаруженные в аппендикулярном скелете (кости рук и ног) или черепе будут метастазами только в 40㫊% случаев. Одиночное повреждение ребра оказывается метастазом в 10% случаев. При оценке очагов в позвоночнике большое значение имеет расположение повреждений. Очаги, выходящие за пределы позвонка, как правило, представляют собой остеофиты. Захват метки на поверхности сустава практически всегда представляет собой доброкачественные изменения. Захват метки в теле позвонка и отростках позвонков обычно представляет собой метастатическое повреждение.
Важно отличать так называемый »Flare phenomenon»— увеличение интенсивности захвата радиометки и числа очагов после лечения, отражающее желаемый результат лечения — заживление метастатичеких повреждений. Пациенты при этом, как правило, не имеют симптомов, и в области захвата на рентгенограмме определяются склеротические очаги. »Flare phenomenon»обычно определяется от 2-х недель до 3-х месяцев после терапии, и практически никогда после 6 месяцев. Увеличение числа и интенсивности очагов захвата на сцинтиграмме после 6 месяцев, прошедших от момента последнего курса лечения, как правило, говорит о прогрессировании болезни. Поэтому имеет смысл делать контрольную сцинтиграфию не ранее 3 месяцев после завершения лечения.
Существует еще одно понятие в костной сцинтиграфии — »Superscan». Этим термином называется сцинтиграфическая картинка скелета у пациентов с генерализоваными костными метастазами и представляет собой относительно равномерную диффузную интенсивную локализацию радиометки в центральном скелете при полном отсутствии активности в почках и мягких тканях.
Сцинтиграфия скелета является одним из исследований выбора при рецидиве рака простаты после радикальных методов лечения (радикальная простатэктомия, лучевая терапия), определяемым повышением ПСА.
III. Обнаружение метастатических очагов РП в мягких тканях.
Данная диагностическая задача у пациентов с рецидивом РП часто бывает достаточно сложна.Компьютерная томография и МРТ имеют достаточно лимитированную чувствительность для поиска метастазов в лимфатических узлах.
Позитронно-эмиссионная сцинтиграфия (ПЭТ),возможно, сможет играть роль в поиске метастатических очагов у таких пациентов. ПЭТ — радиоизотопное исследование, проводимое с помощью короткоживущих изотопов, при радиоактивном распаде которых выделяются позитроны. Позитрон проходит в ткани весьма небольшое расстояние (около 2мм) и затем подвергается аннигиляции с излучением двух гамма лучей с одинаковой энергией (511keV) направленных под углом 180 градусов. Действие ПЭТ камеры основано на определении этих противоположно направленных гамма-лучей. Одной из наиболее часто используемых радиометок в ПЭТ исследованиях является ФДГ (Ф18 флюородеоксиглюкоза), которая, как и обычная глюкоза, накапливается в тканях с повышенной метаболической активностью. Однако, по имеющимся на настоящее время данным, чувствительность ФДГ ПЭТ для определения метастазов РП невелика и составляет по разным источникам от 18 до 65%. Более высокую метаболическую активность и соответственно выявляемость на ФДГ ПЭТ исследовании имеют опухоли с высоким баллом по шкале злокачественностиGleasonи высоким уровнем ПСА. Возможно, ФДГ ПЭТ можно использовать при оценке эффективности лечения, сравнивая метаболическую активность и размер метаболически активного очага до и после лечения. ФДГ ПЭТ не показан для первичной диагностики РП из-за его, как правило, низкой метаболической активности, неспецифичности теста для дифференциальной диагностики доброкачественных заболеваний простаты. Чувствительность ФДГ ПЭТ для диагностики костных метастазов составляет около 50%. В отличие от сцинтиграфии скелета, ПЭТ обладает большей чувствительностью в обнаружении остеолитических метастазов, и менее чувствителен в отношении склеротических.
C11-acetate and C11-choline изучаются как альтернативные ПЭТ метки для обследования пациентов с РП. Но данных за широкое внедрение таких обследований пока недостаточно. Кроме того, короткое время полураспада требует наличие циклотрона в том же учреждении, где проводится обследование. В то время как ФДГ для ПЭТ может транспортироваться от места продукции метки к месту обследования пациента.
IV. Диагностика рецидивов РП после радикальных методов лечения ранних стадий заболевания.
Для этой цели в последние годы используется метод ProstaScint (111In-Capromab Pendetide) (CYT).ProstaScintэтоIgG1 мышиные моноклональные антитела (Mab7E11-C5.3) к гликопротеину, называемому простатический специфический мембранный антиген (prostate specific membrane antigen(PSMA). КоличествоPSMAв опухолевых клетках простаты занчительно выше чем в неопухолевых. Эти антитела подвергают взаимодействию с 111InхеляторомGYK-DTPAс формированием иммуноконьюгата 111In Capromab pendetide(CYT-ProstaScint).
Показания для Prostascint сцинтиграфии:
1) Предоперационное обследование вновь диагностированной опухоли со средней и высокой вероятностью метастазирования (PSA> 40ng/mL, балл поGleasonне менее 7 (приPSA>20ng/mL), высокая Т стадия (T2or T3), или комбинация нескольких критериев.
Выявление метастазов у таких пациентов будет противопоказанием к радикальному лечению и показанием к паллиативному лечению. Иссечение лимфатических узлов таза, хотя и является наиболее точным методом выявления метастазов у этих пациентов все же дает ложнонегативные результаты в 12% случаев. Кроме того, пациенты могут иметь метастазы в лимфатических узлах брюшной полости при отсутствии метастазов в лимфатических узлах таза (»skip»metastases). КТ и МРТ, к сожалению, имеют очень низкую чувствительность в обнаружении метастатичских очагов у этих пациентов (4 — 45%). Чувствительность сканирования сProstaScintв группе среднего и высокого риска составляет 62%, специфичность — 72%.
2)Рецидив опухоли простаты у пациентов после простатэктомии/радиационной терапии, подозреваемый на основании повышения ПСА. Выявление рецидива позволяет своевременно и правильно спланировать наиболее эффективное лечение.
В последние годы радиоизотопные методы исследования заняли достойное место в диагностике и определении стадии РП. Их применение позволяет осуществлять лечение в строгом соответствии с распространенностью опухолевого процесса (стадией заболевания), что дает наилучший результат при минимальных побочных эффектах и осложнениях.